Cara Baru untuk Menyaring α-conotoxins

SS

Suatu cara baru untuk mensintesakan siput berbasis peptida yang disebut dengan α-conotoxins, melipat mereka kedalam struktur asalnya, dan menyaringnya untuk aktifitas biologikal telah dikembangkan oleh sebuah kelompok penelitian dari Australia. Pendekatan ini dapat mengarahkan pada ketidak teraturan neurologikal dan berbagai kondisi lainnya.
α-Conotoxins merupakan salah satu keluarga dari conotoxins—neurotoksin peptida yang dihasilkan oleh kerucut siput yang mematikan, yang digunakan mereka untuk melumpuhkan buruan mereka. Conotoxins telah menraik perhatian yang cukup dipertimbangkan mengenai bioaktifitas mereka, khususnya penyembuhan luka. Satu conotoxin, Prialt (ziconotide), merupakan obat yang diakui untuk sakit kronis yang parah, dan sebuah analog conotoxin yang disebut Xen2174 berada pada Fase II dalam pengujian klinis pada manusia, juga sebagai penyembuh rasa sakit.
Meskipun kedua agen tersebut milik dari keluarga conotoxin lainnya, α-conotoxins juga dapat sebagai penyembuh rasa sakit. Namun sangatlah sulit untuk mensintesiskan α-conotoxins pada bentuk lipatan asli mereka untuk menilai prospek mereka sebagai calon kuat sebagai obat. Setiap peptida memiliki dua jalur disulfida, dan saat mereka disintesiskan sebagai garis lurus peptida, disulfida mereka yang membentuk cysteines seringkali bergabung dengan rekanan cysteine yang “salah”, yang menghasilkan non-asli, lipatan α-conotoxins yang salah dengan aktifitas biologi yang merusak.
Seorang spesialis peptida bioactif yaitu Paul F. Alewood dari University of Queensland dan rekan kerjanya sekarang ini telah menemukan cara kerjanya (J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/ja910602h). Mereka mensintesiskan α-conotoxins dimana salah satu pasangannya dari residu cysteine digantikan oleh sepasang selenocysteines. Selenocysteines ini dikombinasikan  untuk membentuk diselenida yang lebih tanggap dari pada cysteines yang bereaksi untuk membentuk disulfida. Jadi saat suatu garis lurus α-conotoxin dioksidakan, diselenida pertama-tama terbentuk, mengantisipasi adanya salah pasang, dan kemudian disulfida terbentuk, yang menghasilkan suatu struktur yang benar.
Pada umumnya analog diselenida mempunyai konformasi dan bioaktifitas yang serupa terhadap α-conotoxins asli yang sesuai, dan di beberapa kasus, bioaktifitas dari analognya sangat bagus.
Alewood dan rekan kerjanya juga melaporkan metode pertama kali dalam mensintesiskan analog selenocysteine dari α-conotoxins pada manik-manik padat yang mendukung dan lalu melipat mereka saat mereka masih berada pada resin. Dengan memiliki lipatan analog pada partikel padat yang mendukung maka hal ini membuat mungkin untuk menyaring persenyawaan untuk aktifitas biologis yang lebih cepat dan membanggakan dari pada kemungkinan sebelumnya.
Penggunaan diselenida sebagai pengganti disulfida pada sintesis peptida dirintis pertam kali pada akhir tahun 1990an oleh ahli kimia bioorganis yaitu Luis Moroder dari Max Planck Institute of Biochemistry, di Martinsried, Jerman. Namun tekniknya baru akhir-akhir ini diaplikasikan pada conotoxins—pada studi pertama kali oleh kelompok Alewood dan lainnya oleh spesialis conotoxin yaitu Grzegorz Bulaj dari University of Utah dan rekan kerjanya.
Untuk pekerjaan baru ini, Bulaj mengatakan bahwa “Dengan memiliki selenoconotoxins pada resin merupakan keuntungan yang sangat menyenangkan. Pendekatan berbasis padatan yang mendukung kemungkinan dapat diperluas terhadap di­sulfida yang menjembatani peptida juga. Hal ini merupakan langkah yang penting menuju penemuan dan pengembangan cysteine yang diperkaya dengan peptida sebagai obat masa datang.”